司美减重致肌少症，跌倒风险增两倍，mTOR通路帮倒忙

　　这两年，司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1类药物，让减重变得越来越高效。更妙的是，许多研究显示这些药物拥有延寿的潜力，看起来实在是好上加好？

　　但其实前几年就有文章说，半数以上研究中减下的重量，有20%-50%都是瘦体重（很大一部分来自肌肉）[1]。可是停药后体重容易反弹，肌肉却不容易长回来——结果是，可能反而被推向肌肉量低、代谢率大跌的“肌少性肥胖（Sarcopenic obesity，SO）”。

　　很多朋友在快速减重之后觉得腿脚无力、体力下降，就可能与此有关。

　　肌少症这个话题并不冷门，我们大致知道随年龄增长会发生肌肉流失、老人容易摔倒、长期卧床肌肉会萎缩……所以，这个“老生常谈”的话题，最近有什么新鲜的变化吗？司美造成的肌肉流失怎么办？衰老带来的肌少症，我们是不是真的“没招”呢？

　　最近在影响因子高达91.2的综述顶刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表的这篇文章[2]，就一边梳理肌少症相关的分子和细胞机制，一边结合当下的“减重陷阱”，给了我们一次重新、深度了解肌少症的机会。

　　肌肉量？肌肉力量！

　　首先仍然从我们熟悉的曲线，了解随着年龄增长，肌肉流失的趋势及变化开始：

　　图注：分别展示了健康与肌少症的肌肉流失，性别差异以及加速流失的变化[2]

　　总体来看，这个曲线在约30岁达到峰值后就会连续下降，患病、性别差异和受伤住院等都会改变它下降的速率，这些我们不用看图也大致知道。

　　而我们也许不知道的是——回看上面的三张图，它们的纵坐标是：Muscle strength（肌肉力量），而非我们以为的“肌肉量”。

　　只看肌肉量不够，连科学家都是慢慢才意识到的。

　　之前有一种药叫Bimagrumab（比马格鲁单抗），它是典型的促肌肉生长/增肌药物。早期临床试验显示，它确实能够显著增加大腿肌肉体积和瘦体重，但汇总多项实验，却没有显著改善肌肉力量、步速或6分钟步行距离[3]。

　　图注：仅从肌肉量来看，Bimagrumab在不少实验中都是有效果的[3]

　　为什么“把肌肉做大”之后，肌肉力量却无法同步增加呢？

　　因为从肌纤维，到能量代谢，再到肌肉内部的组织环境和修复能力，衰老正在改变肌肉本身。

　　肌肉力量的影响因素

　　No.1

　　产生力量：肌纤维和神经肌肉接头

　　骨骼肌由维持耐力的Ⅰ型慢肌纤维和负责爆发力的Ⅱ型快肌纤维构成。而衰老带来的萎缩，主要就集中在了Ⅱ型快肌纤维上：老年人的Ⅱ型快肌纤维尺寸可减少约40%，Ⅰ型慢肌纤维的大小则基本保持稳定[4]。

　　图注：从肌纤维的横截面积来看，Ⅰ型慢肌纤维基本不变，Ⅱ型快肌纤维则显著缩小[5]

　　这个Ⅱ型快肌纤维，在日常生活中的作用就是紧急发力、防跌倒。但当然，好消息是，坚持进行抗阻运动能够针对性地恢复Ⅱ型快肌纤维的体积[4]。

　　这还不够，肌肉要产生力量，还需要来自神经系统的指令：随着年龄增长，运动神经元会减少，神经肌肉接头也会发生结构和功能上的退化，使部分肌纤维逐渐失去正常的神经支配。

　　No.2

　　能量系统：线粒体与能量代谢

　　肌肉每一次收缩都需要消耗大量能量，线粒体正是这一过程的重要基础。

　　随着年龄增长，这些线粒体产能下降，能量产生和利用都大不如前。与此同时，肌肉细胞原本的自我清理机制（也就是线粒体自噬）能把老化报废的线粒体及时回收，到老年后也几乎不再工作。

　　伴随氧化应激、钙离子稳态异常等变化，肌细胞的耐力和状态每况愈下，衰老肌肉就更难维持正常的能量供应和自身稳态。

　　No.3

　　内部环境：纤维化和脂肪浸润

　　在肌肉纤维之间，原本生活着一群负责打下手、协助组织修复的细胞，但随着衰老，它们反而在肌纤维的缝隙里不断分泌坚硬的胶原纤维，甚至原地转化成微小的脂肪滴。

　　这造成了两个恶果：一方面，肌肉组织变得僵硬，收缩能力受到影响；另一方面，原本好用的肌肉被这些僵硬的组织和脂肪严重“稀释”了。

　　图注：肌肉内的脂肪蓄积，可能与脂毒性、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗及局部炎症等代谢变化相互影响，形成持续的恶性代谢循环[6]

　　这就是为什么，有的人看起来胳膊和腿并没有变细，但是力气却变小了。

　　No.4

　　修复能力：肌肉干细胞

　　正常情况下，肌肉受到运动、损伤或其他应激后，肌肉干细胞（MuSCs，也称卫星细胞）能够被激活，参与受损肌纤维的修复和再生。但随着年龄增长，这套再生系统的功能也会逐渐下降。

　　这也是为什么老年人在跌倒、手术、疾病或长期卧床等情况下，肌肉力量可能出现快速下降，而且恢复起来更加困难。

　　愣着干嘛，赶紧治疗啊

　　正如前面说的，肌肉绝不是个孤立的器官，而是始终受到神经系统、血管、代谢、激素和免疫炎症等多方面信号的共同调节。不夸张地说，这是一张严密的、复杂的调控网络。

　　图注：调控肌肉稳态与适应性的关键信号转导通路[2]（派os：你明明就是一张网——）

　　既然问题这么复杂，那么简单粗暴的方案就会很容易碰壁。

　　前面说了，“单纯增加肌肉量”不管用。聪明点的办法我们也有，让我们信任的、交心的、交流的、心与心的mTOR通路上场嘛：

　　一般来讲，mTORC1是促进蛋白质合成、细胞生长的重要信号通路。所以当肌肉生长出了问题，那好办，这条通路肯定熄火了吧，去增强mTOR信号！促进蛋白质合成！肌肉不就长出来了！

　　之前有些研究确实是这样做的。但，还是想美了。

　　在衰老的肌肉中，mTORC1不仅没有熄火，反而是长期处于一种病态的、不受控制的“异常过度亢进”状态。这个开关不是没打开，而是关不上了。

　　因为“生长合成”和“清扫回收”是两套不同的方向。在年轻时，mTORC1开关张弛有度：进食和运动时开启负责生长，空腹和休息时关闭负责大扫除。

　　但在衰老的肌细胞里，mTORC1持续高负荷空转。这让新的优质产物无法合成、废弃的线粒体和氧化废物却满满地堆在细胞里。

　　图注：下排为mTORC1持续开启的状态，绿色光点表示正在进行自噬。在对照组自噬进行得如火如荼的情况下，mTORC1组的自噬几乎完全不为所动[7]

　　当科学家们意识到这个关于mTOR的悖论，关于肌少症治疗的全新思路，才刚刚展开。

　　头痛不止医头

　　第一步当然还是解决mTORC1的问题。

　　过度激活不好，所以猛猛抑制？

　　Nonono，因为肌肉还是需要mTOR促进生长，但一直激活又会影响自噬，所以要做的是：阶段性“踩刹车”。

　　科学家尝试了低剂量、间歇性使用mTOR抑制剂（是的，雷帕霉素），用于短期抑制过度兴奋的mTORC1，让自噬程序有空隙启动，打包清运走长期积攒的垃圾[7]。

　　图注：中间列为雷帕霉素干预后，与右侧列对比，肌纤维内部的空洞与代谢垃圾被大幅清除，重新恢复了饱满、紧致的健康结构[7]

　　从诱导线粒体自噬来说，尿石素A也是可以的。而且已经有人体临床数据表明，连续补充尿石素A可显著提升骨骼肌的有氧耐力和抗疲劳能力[8]。

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　　但其实我们的格局还能再打开一点：既然肌肉本身就处在一个复杂而严密的全身性网络中，那么理论上我们只要找到其中关键的部分，甚至能够做到“干预一个点，逆龄一大片”。

　　图注：研究团队找到的15-PGDH抑制剂，除了骨骼肌外，还可同时影响大脑、血液和关节[2]

　　还真给作者团队找到一个：这个叫做15-PGDH（15-羟基前列腺素脱氢酶）的蛋白会在骨骼肌中异常暴增，大量清除前列腺素E2，导致肌细胞常年处在信号荒漠中。

　　而对它使用特异性小分子抑制剂（如在研药物MF-300）进行阻断后，反映出了兼顾神经支配、干细胞活性与纤维质量的，真正转化为“实用力量”的系统性修复潜力。

　　图注：年轻小鼠（左列）关节表面有一层厚实、饱满、连续的鲜艳红层，在衰老后（中）几乎磨损殆尽，而15-PGDH 抑制剂治疗后（右列）又重新长回[9]

　　说了这么多，“在研药物”离我们还是太远了，有没有最简单、最不绕弯子的，具有实操性的干预策略呢？

　　图注：整理自原综述fig4，上端颜色条为不同的干预对应的生命阶段

　　有的。综述给出了针对不同年龄段的机能储备与衰退节奏不同的干预手段。从依靠生活方式和抗阻训练的未雨绸缪，到韧性增强手段，再到急性外伤阶段的定点干预，科学家正在试着建立一套全周期的防御工事。

　　结语

　　关于最开始提到的“GLP-1减重危机”，也不必过于焦虑。

　　当下已有许多国际药企，正在争相开展GLP-1减重药+保肌/增肌药物的探索。他们的目标清晰而明确：只剥离病态脂肪，誓死捍卫有效瘦体重。

　　这次减重危机的爆发只是一个小小的切片。在这背后，是我们在不同的生命阶段，都不失去“保卫肌肉力量”的决心。

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　　参考文献

　　[1]Sargeant, J. A., Henson, J., King, J. A., Yates, T., Khunti, K., & Davies, M. J. (2019). A Review of the Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors on Lean Body Mass in Humans. Endocrinology and metabolism (Seoul, Korea), 34(3), 247–262. https://doi.org/10.3803/EnM.2019.34.3.247

　　[2]Ancel, S., Le Moal, E., Wang, Y. X., & Blau, H. M. (2026). Strengthening muscle for healthy ageing: innovative treatments for sarcopenia. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/s41573-026-01514-3

　　[3]Kanbay, M., Siriopol, D., Copur, S., Hasbal, N. B., Güldan, M., Kalantar-Zadeh, K., Garfias-Veitl, T., & von Haehling, S. (2024). Effect of Bimagrumab on body composition: a systematic review and meta-analysis. Aging clinical and experimental research, 36(1), 185. https://doi.org/10.1007/s40520-024-02825-4

　　[4]Nilwik, R., Snijders, T., Leenders, M., Groen, B. B., van Kranenburg, J., Verdijk, L. B., & van Loon, L. J. (2013). The decline in skeletal muscle mass with aging is mainly attributed to a reduction in type II muscle fiber size. Experimental gerontology, 48(5), 492–498. https://doi.org/10.1016/j.exger.2013.02.012

　　[5]Lee, C., Woods, P. C., Paluch, A. E., & Miller, M. S. (2024). Effects of age on human skeletal muscle: A systematic review and meta-analysis of myosin heavy chain isoform protein expression, fiber size and distribution. American Journal of Physiology. Cell Physiology, 10.1152/ajpcell.00347.2024. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00347.2024

　　[6]Li, C. W., Yu, K., Shyh-Chang, N., Jiang, Z., Liu, T., Ma, S., Luo, L., Guang, L., Liang, K., Ma, W., Miao, H., Cao, W., Liu, R., Jiang, L. J., Yu, S. L., Li, C., Liu, H. J., Xu, L. Y., Liu, R. J., Zhang, X. Y., … Liu, G. S. (2022). Pathogenesis of sarcopenia and the relationship with fat mass: descriptive review. Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 13(2), 781–794. https://doi.org/10.1002/jcsm.12901

　　[7]Castets, P., Lin, S., Rion, N., Di Fulvio, S., Romanino, K., Guridi, M., Frank, S., Tintignac, L. A., Sinnreich, M., & Rüegg, M. A. (2013). Sustained activation of mTORC1 in skeletal muscle inhibits constitutive and starvation-induced autophagy and causes a severe, late-onset myopathy. Cell metabolism, 17(5), 731–744. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.03.015

　　[8]Liu, S., D'Amico, D., Shankland, E., Bhayana, S., Garcia, J. M., Aebischer, P., Rinsch, C., Singh, A., & Marcinek, D. J. (2022). Effect of Urolithin A Supplementation on Muscle Endurance and Mitochondrial Health in Older Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA network open, 5(1), e2144279. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.44279

　　[9]Singla, M., Wang, Y. X., Monti, E., Bedi, Y., Agarwal, P., Su, S., Ancel, S., Hermsmeier, M., Devisetti, N., Pandey, A., Bakooshli, M. A., Palla, A. R., Goodman, S., Blau, H. M., & Bhutani, N. (2026). Inhibition of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase promotes cartilage regeneration. Science (New York, N.Y.), 391(6789), 1053–1062. https://doi.org/10.1126/science.adx6649